运用RefMap人工智慧模型，发现渐冻人的病因

英国雪菲尔大学（University of Sheffield）和美国史丹佛大学医学院（Stanford University School of Medicine）的研究人员，近来合作开发了一种新的机器学习模式，称为「区域精密定位」（regional finemapping,RefMap）。利用此工具，研究团队发现了与运动神经元相关的疾病——肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），即俗称「渐冻人症」有关的遗传基因，此研究成果於今（2022）年发表在《神经元》（Neuron）期刊。
RefMap是一个层级贝氏网路（hierarchical Bayesian network），负责执行疾病相关基因变化的全基因组监定，而这些与疾病相关的基因主要为非编码基因（non-coding gene）。ALS着名的特性为仅运动神经元表现脆弱（又称为单一细胞选择性脆弱），因此非常适合作为研究主题。由於人体的运动神经元相对稀少，较难以用事後分析的组织进行研究，研究团队藉由诱导性多功能干细胞（induced pluripotent stem cells,iPSC）衍生出运动神经元，对其进行彻底的转录体（transcriptome）与表观遗传（epigenetics）分析，包含RNA定序、染色质开放性定序（ATAC-seq）、组蛋白染色质免疫沉淀定序（histone ChIP-seq）、染色体构象捕获（Hi-C）等方法。研究团队将RefMap应用於ALS的全基因组关联性分析（genome-wide association study, GWAS）数据与分子分析，最後监定出690个与ALS相关的基因。
该篇研究中，找到一个称为KANK1的基因，它在人类神经元中产生的神经毒性，与ALS患者大脑中观察到的情况非常相似。在功能上，KANK1基因与许多在细胞骨架功能上扮演重要角色，且已知与 ALS 相关的基因，包括PFN1、KIF5A、TUBA4A等基因有关。其中，PFN1与KANK1相同，与肌动蛋白的聚合有关；而肌动蛋白聚合的破坏与突触的改变，包括神经肌肉终板（neuromuscular junction, NMJ）的改变有关，也与细胞核与细胞质之间的转运功能缺陷有关。研究团队验证了这些基因的变异，与KANK1基因表现之间的关联性。此外，他们也发现在iPSC衍生的运动神经元中，若KANK1的表达量降低，便会产生毒性，并出现ALS的关键病理特徵，例如TDP-43蛋白沉积。假如ALS 患者带有会破坏KANK1功能的基因突变，只要将KANK1的基因表现量上调，就可能成为其治疗标靶。而在未刻意挑选患者是否带有KANK1突变的情况下，研究团队发现，ALS患者的运动神经元KANK1表现量，与ALS的疾病严重程度具直接相关性。

研究团队表示，RefMap 整合了遗传和表观遗传数据来识别风险基因，这项新工具可帮助我们了解、分析运动神经元疾病的遗传基础。研究团队目前也计画将RefMap应用於其他疾病模式，期望RefMap未来能成为研究疾病遗传风险的新利器。
新闻来源
1. Zhang S et al. Genome-wide identification of the genetic basis of amyotrophic lateral sclerosis. Neuron. 2022:S0896-6273(21)01036-9.
2. New AI model helps discover causes of motor neurone disease,ScienceDaily, 2022/01/18.