本文由 台湾莱雅L’Oréal Taiwan 为庆祝「台湾杰出女科学家奖」15周年而规划，泛科学企划执行。
2016 年「台湾杰出女科学家奖」杰出奖第九届杰出奖得主
- 现为中研院特聘研究员的陈瑞华，大学毕业於台湾大学生化系，随後取得生化科学研究所硕士，并在 1991 年於美国密西根州立大学生化系取得博士学位。返台後任教在台湾大学分子医学研究所任教十年，而後转入中央研究院生物化学研究所至今，於 2019 年接任中华民国细胞及分子生物学学会第 15 届理事长。陈瑞华的专长为讯息传递、蛋白质修饰，研究范畴扩及细胞生物学与神经科学；研究成果在癌生物学领域有着创新性的突破。
「本来常常就会失败，会和你想像的不一样，」做过研究的人，听了这句话肯定心有戚戚焉，却也不免叹口气。在研究过程中不断遭受挫折，不会让人很沤很丧志吗？发表过诸多突破性研究的中研院特聘研究员陈瑞华却以柔和的语气说：「就是跟你想像不一样，才是最创新的发现。」
陈瑞华的研究有许多都与待解谜的生命分子有关，她破解这些谜般分子与不同分子的互动，从而得知细胞内各种现象的机制与功能。面对许多摸不着头绪的未知跟必然的失败，她是怎麽保持好奇心的呢？
由关键分子开启研究，解答重要细胞调控机制
过去科学界曾发现，癌细胞在缺氧状态下会快速生长，却只知其然，不知其所以然。这个大谜题，於 2011 年获得解答，攻破谜团的正是陈瑞华与研究团队。在她们发表的「KLHL 20 蛋白藉由泛素化（ubiquitination）作用降解抑癌蛋白PML 的机制」相关研究中，揭晓了癌细胞在身体里攻城掠地的手段。癌细胞为了称霸，除了掠夺资源让自己不断成长、转移之外，也要设法清除能阻碍它生长的对手，比如说抑癌蛋白；其中一个途径，便是使抑癌蛋白被「泛素化」。
什麽是泛素化呢？泛素（ubiquitin）是一种存在於大多数真核细胞中的小蛋白，当细胞内的蛋白质被泛素标记时便会被分解，而泛素化指的就是这段被标记的过程。
当抑癌蛋白被泛素化时，反而自身难保，便没办法进行原本抑制癌症的任务。而陈瑞华团队最受关注的研究主题之一，便是发现了关键蛋白质「KLHL 20」会在 HIF-1（缺氧诱导因子，会在缺氧情况被活化）的影响下，和其他分子（Cullin3 和 Roc1）组成「泛素转接酶（ubiquitin ligase）」，让能阻止癌细胞扩散的抑癌蛋白 PML 泛素化，进而导致其被分解，使癌细胞得以生长。
我们可以这样想像：癌细胞是超级大魔王，而 HIF-1 是大魔王的主将，能抑癌的 PML 蛋白是身体里的卫兵，KLHL 20 蛋白便是在主将 HIF-1 指挥下专克卫兵的小喽罗，会阻挡 PML 蛋白的抑癌作用。
发现 KLHL 20 蛋白，以及其如何透过泛素化降解 PML 蛋白的途径，有如找到了一本关键秘典，能揭开癌细胞如何压制抑癌蛋白的奥秘。研究团队的守备范围也不只在 KLHL 20 蛋白上，也包含其他泛素连接酶在癌症中的功能，和更多能调控细胞自噬的泛素化修饰机转。
正如陈瑞华所言，发现 KLHL 20 蛋白作用的关键，并非她与团队天才横溢、火眼金睛，而是「意外」加上源源不绝的好奇心。
陈瑞华解释，她的研究多是从分子机制层面出发，研究某个蛋白质，并将有关的对象连接起来，从而了解其功能。而细胞各式各样的生理现象都与蛋白质有关，不同研究领域、探讨角度慢慢相连相扣，孕育了更多新发现。
以发现 KLHL 20 蛋白来说，一开始其实是团队注意到抑癌蛋白 DAPK 会与 KLHL 20 蛋白互相结合，但是以前对於这类蛋白质了解不多，线索不足，无法进行深入研究。直到後来许多发表出现，指出这类构型的蛋白质很可能具有泛素转接酶的功能，才带来了进一步研究的方向——这是科学领域间互相刺激交流带来的进展。
而开启她另一个研究面向——细胞自噬研究——的契机也相当类似，团队发现了 KLHL 20 蛋白的某个受质与细胞自噬有关，便展开探索。除此之外，陈瑞华也谦虚地表示，对於细胞自噬的研究，中研院生化所提供了非常良好的环境，加上同事间的协作提携，都是帮助她完成好研究的重要助力。
享受未知，新领域关关难闯关关闯
陈瑞华毕业自台湾大学农化系，研究所受教於恩师——台湾大学生化所吕胜春老师，博士班在美国密西根州立大学生化系，研究致癌物质对 DNA 的影响与 DNA 修复机制；博士後研究又转往了新领域：讯息传递（signal transduction），也就是研究细胞内不同的分子如何相互影响、促进或抑制其它分子的功能，来建构细胞内外的讯息网络。
长期从事研究工作，科学早已成为生活的一部分，然而繁复的生命现象究竟有何魅力让她乐此不疲？她笑着说：「生命现象总是有很多我们不知道、例外的东西。这些例外都是新的东西，等待你去发掘。」面对未知，对大多数人来说，就代表恼人的不确定感与挑战，然而对陈瑞华来说，却满足了她乐於求知的性格：未知，代表了永远有新事物可以挖掘跟挑战。想知道更多，让她持续探索生命迷宫，从不被墙挡下。
她曾有一位学生，原本做的是癌细胞的研究，并接触到癌干细胞的领域，於是主动表示想进一步钻研神经干细胞。然而以神经干细胞——神经前驱细胞进行研究，是陈瑞华之前从未涉猎过的领域，但当她看到学生动机强烈且蓄势待发，也点燃了自己内在的求知慾，她想，「好吧，那就来挑战看看吧！」便和学生两人一起从头研读自己也陌生的神经前驱细胞。
培养神经前驱细胞虽还落在陈瑞华熟悉的细胞培养范围内，然而进行一段时间之後，院内神经科学的专家提出建议，如果只用细胞培养，而没有实际进入动物实验，研究会受到局限。於是又开始与中研院细胞与个体生物学研究所的周申如副研究员合作，投入完全不熟悉的脑部发育。头两年因为尚未掌握神经科学的「眉角」，与学生吵架卡关、意见不合的时刻常常发生，但这当然没让她们停下。到现在，对於这类研究陈瑞华已经驾轻就熟，和学生讨论也不再鸡同鸭讲。
从充满谜团的蛋白质出发，如游戏闯关解锁未知关卡，峰回路转的过程，在陈瑞华描述下显得轻松快意，但她也坦言，「（所有新领域）一开始的时候都是超级新奇，同时也超级混沌。」她笑着表示，研究的每个领域着重的问题皆不相同，但她很享受串联不同观点、最终融会贯通的过程。
当然，过程中可以向许多专家请益求助，但是要熟悉一个领域，还是必须自己用心钻研。「问问题可以获得直接的答案，但要真正融会贯通，则得让整个人浸泡在里面。」她认为，发展科学领域，本来就需要尽量探索不同面向。一个领域题材中若能加入不同的角度、不同的技术，该领域就更能发扬光大。
别预设立场，勇敢找寻自己的核心价值
也许是因为自己做研究也是跨范畴、穿领域，陈瑞华在带领实验室团队时，也让学生自由探索喜欢的方向。她说，刚开始带学生时，也曾经把自己的自我要求套在学生身上，但後来体悟到每个人的特质不同，「发现学生们办不到（自己的标准），但也发觉没有必要办到。」陈瑞华说。
她进一步阐述，带领学生的重点在於挖掘每一位学生的长处，并让他们尽量发挥所爱与所长，就像细胞一样，每个细胞都有各自的功能，「没有」且「不能」用统一的框架衡量，把对的人放到对的位置，实验室就能活络地运转起来，每位学生各司其职、也找到自己的核心价值。
陈瑞华建议有志进入科学界的年轻学生，倾听内心的声音，因为找到自己真正喜爱的事情是任何一行成功的不二法门，对於女性科学家来说也是如此。
陈瑞华说，曾遇过学生觉得自己「资质不够」而害怕走学术研究，也听说过有女学生因为想要生儿育女，而考虑放弃攻读博士。她鼓励年轻人，不要预设太多，以免踌躇不前，听不见内心真正的渴望，反而该趁着年轻、适应力强的时候多方尝试，通常自然而然就会了解自己的追求。
谈到台湾女性科学家的处境，她以自己大学时期女性教授和学生的多寡为例说明，「以前系上一位女老师都没有，多少会产生『这一行是不是不适合女生？』的想法，不过现在女老师渐多，有兴趣的女孩们真的不用再多虑了！」
曾经缺乏女性楷模的科研领域，已经随着时间出现了很大变化。社会无形的压力也逐步减少，陈瑞华鼓励女性多肯定自己，「从事研究当然需要毅力」，但只要别因性别而质疑自己，正视内心的渴望，就算身处迷宫，路就在前方。
台湾杰出女科学家奖迈入第 15 年，台湾莱雅鼓励女性追求科学梦想，让科学领域能两性均衡参与和贡献。想成为科学家吗？你绝对可以！杰出学姊们在这里跟你说：YES!：https://towis.loreal.com.tw/Video.php
本文由 台湾莱雅L’Oréal Taiwan 为庆祝「台湾杰出女科学家奖」15周年而规划，泛科学企划执行。
参考资料
- Yuan, W. C., Lee, Y. R., Huang, S. F., Lin, Y. M., Chen, T. Y., Chung, H. C., … & Lu, L. T. (2011). A Cullin3-KLHL20 Ubiquitin ligase-dependent pathway targets PML to potentiate HIF-1 signaling and prostate cancer progression. Cancer cell, 20(2), 214-228.
- 中研院电子报：首度找到肿瘤细胞缺氧反应关键蛋白KLHL20 生化所陈瑞华提供癌研究新途径
- 台湾女科学家创新研究卓着 推升医药技术和全民健康 中研院特聘研究员陈瑞华荣获「第九届台湾杰出女科学家奖」
- 中研院电子报 发现终止细胞自噬的关键因子 可防止细胞死亡及肌肉萎缩
- 中央研究院 生物化学研究所 陈瑞华博士
- Liu, C. C., Lin, Y. C., Chen, Y. H., Chen, C. M., Pang, L. Y., Chen, H. A., … & Chen, R. H. (2016). Cul3-KLHL20 ubiquitin ligase governs the turnover of ULK1 and VPS34 complexes to control autophagy termination. Molecular cell, 61(1), 84-97.
- Lee, Y. R., Yuan, W. C., Ho, H. C., Chen, C. H., Shih, H. M., & Chen, R. H. (2010). The Cullin 3 substrate adaptor KLHL20 mediates DAPK ubiquitination to control interferon responses.The EMBO journal, 29(10), 1748-1761.
