另类实验动物选项：利用台湾猕猴进行医学研究？

在这病毒、细菌肆虐、百病横生的时代，人类仰赖多种实验动物辅助新药测试与疫苗开发。在进入临床人体试验之前，经常需经过非人类灵长类动物（non-human primate, NHP）试验，猕猴就是其中一种实验动物。猕猴在人类疾病的研究上有不容忽视的重要地位，例如美国作为医学研究最为先进的国家，就有七个灵长类研究中心分散於数州，所使用的猕猴为数不少。最近数十年台湾动物保育有一定程度的进展，使得台湾猕猴（Macaca cyclopis，图一）的数量激增，较无生存的危机。考量到未来的医学研究需求，是否有机会善用既存的猕猴资源於医学研究、保障国人健康，是一个值得思考的议题。本文接下来将提供最近国际上在这方面的发展现况，提供给科学界、企业界与政府相关部门，作为讨论与修法的参考。

图一：台湾猕猴。（作者提供）

非人类灵长类实验动物的重要性

药物的动物试验主要目的在确定它的安全、不含过敏原，且不会改变基因与遗传等。在未经动物试验之前，新药都不被允许使用在人体上。最常使用的实验动物是大鼠、小鼠，但NHP在许多方面更接近人类，更适合作为人类疾病的实验动物，目前全世界每年至少有十万只猿或猴用於医学研究。虽然小鼠与大鼠在饲养管理、法律规范与实验操作上都远比猕猴方便许多，然而猴子与人类在基因体、生理、身体结构、免疫、行为等各方面都极为类似，比起小鼠或大鼠有明显的优越性。作为NHP的猕猴，在人类疾病的研究上确实有牠无法取代的独特地位。
猕猴与人类遗传序列的相似度大约是93％。虽然比起跟人类人类最像的黑猩猩（96％）在演化上与的距离稍远了一些，但猕猴在某些疾病上反而更适合、也更常作为研究对象，例如爱滋病、肺结核、登革热与猴痘就是明显的例子。因猕猴与人类在演化上的关系，在消化系统内微生物相关研究中也是一种相对理想的实验动物。猕猴做为实验动物的应用不只在药物与疫苗上，在传染病的控制与健康研究上也深具价值。
现阶段常以猕猴作为模式动物的实验，包括人体测试前的新药毒性试验，尤其是对人类有专一性（对鼠狗没有药性作用）的新药，一般常见包括抗体、短核苷酸分子、受体（receptor）、基因疗法等。另外，疫苗开发的临床前试验，以及其他输血、器官移植、神经系统或免疫系统相关的研究也常用到猕猴。
光是在2017年，美国就使用了7万4498只猴子於实验中，可见猴子的需求量之大。但由於国际局势的改变，近年来相关实验动物的供给量正在急遽下降。印度与中国相继禁销猕猴，情况渐趋严重，现在国际上普遍缺乏实验猴，相关的储备竞赛逐渐展开。在今（2023）年5月22日《纽约时报》（The New York Times）的报导〈中国限制出口影响「实验猴」3年涨价15倍 美商或需延迟新药开发〉中，即可看出猕猴在疾病控制、新药开发与医学研究上有极为关键的重要性，台湾最近几年在实验上也只能使用同为猕猴属的长尾猴（Macaca fascicularis，又称食蟹猴）。

以台湾猕猴为实验动物有那些优点？

就台湾本岛而言，只有台湾猕猴与人类同属灵长类，是为最接近人类的动物。目前有几个重要的因素，使得此时成为开发台湾猕猴做为实验动物的最佳时机。
近几十年来保育有成，野生猕猴数量普遍增加，因此建立实验用圈养猴群，应不致影响野生族群的存续。 未来对於猕猴作为实验动物的需求只会增加，台湾必须预先做好准备，以应对未来内需或外销的需求。在外销方面，此时美国实验用的猕猴价格昂贵，每只达到6万美元（相当於180万台币），因此若能稳定供应有机会成为外汇收入来源。
基因图谱是实验动物研究必备的条件，笔者研究团队近期刚完成台湾猕猴的基因体定序，可做为研究基因表达与调控的基础，确立台湾猕猴做为实验动物的价值。

台湾猕猴研究新进展：全基因体定序，完成！

近期，笔者团队发表了台湾猕猴全基因体DNA定序的研究报告。这是继2015年所发表的台湾猕猴粒线体DNA的定序（mitochondrial genome sequencing）之後，有关台湾猕猴的连续性研究报告。
基因体定序的目的，在於解读该物种基因体内每个染色体的遗传密码序列，做为未来针对该物种所做科学研究的参考与对照的基础（图二）。定序後，还会标示每个基因、调控基因表达的各种因子、以及与基因体结构相关的硷基序列，做为未来遗传序列与功能对 应到基因体的关连性的参考，这样的基因体图谱为未来的各种相关研究提供极大的方便性。因此，台湾猕猴的全基因体DNA定序将可望成为开发台湾猕猴为实验动物重要的基础。
透过前述定序的成果，我们也发现比起作为实验动物历史悠久、常用的恒河猴（Macaca mulatta）与长尾猴，台湾猕猴的基因体受到反转录病毒猴免疫缺陷病毒（Simian immunodeficiency virus, SIV）的污染更轻微，所以更适合用於相关的实验研究。这差异可能主要由於地缘关系所造成。台湾是太平洋上的一个独立岛屿，与欧亚大陆距离将近200公里，中间的台湾海峡阻绝了台湾岛上猕猴与大陆猕猴交配的可能性，所以地处海峡两岸的猕猴的遗传物质无法横向交流（horizontal transfer），也因此限制了SIV反转录病毒「化石基因」的进一步扩散，台湾猕猴的基因体也因此更为单纯，更适合做为医学研究用途。

图二：基因体定序的目的在为未来针对该物种所做的科学研究建立一套图谱。

法律的限制与挑战

由於保育有成。台湾猕猴数量已显着增加，对农作物的危害也开始受到普遍的关注，从2019年1月9日开始，台湾猕猴由「其他应予保育野生动物」改为「一般类野生动物」，因此开启了相关专家学者对於是否能开放台湾猕猴作为实验动物的计画的讨论。
不过，考虑到降级後出现私养台湾猕猴情况，农业部於去（2022）年9月30日公告将台湾猕猴列入「指定禁止饲养或输入之动物」明文规定禁止饲养、输入或输出。
而如果要开发台湾猕猴做为实验动物，就需要考虑修法放宽相关限制，或提供以国营或民营方式将台湾猕猴应用於医学研究的申请办法。而後续如何从圈养或野外取得猕猴个体逐步饲养扩大种群，也是一个必须考虑的问题。依据《野生动物保护法》，禁止使用陷阱活捉台湾猕猴。使用捕兽铗是一种残忍的手段，容易造成伤残，当然不得使用。另外，容许野捕的数量又是多少呢？这都是必须讨论的议题。
开发台湾猕猴做为实验动物，将是一条漫漫长路。但基於时势演变与人民健康的考量，改革是求进步的必经之路。公视报导〈台湾猕猴等级降 动物实验新目标〉提及国科会正在进行灵长类实验中心的评估，预估今年底会有结论。我们期待台湾科学研究的的领头羊国科会在年底的评估结果。

展望NHP试验的未来

动物实验长期以来受到不少争议与反对，因此发展台湾猕猴作为实验动物也不会例外。但世界上几乎每件事都有利有弊，利的方面是可以增进人民健康甚至救人，弊的方面则有牺牲动物的疑虑，令我们经常不得不在两者之间有所抉择。展望未来的实验需求，目前多数的原产国都已不出口实验用猕猴，着眼长远生医研究的发展，我们应该考虑利用台湾猕猴的优势，开启台湾猕猴做为实验动物的这扇窗，为人类健康谋福利。如能在台湾成功建立台湾猕猴SPF（specific pathogen free）的整套系统，一方面可以避免在实验材料的来源上受制於人，另一方面更可以促进新药与疫苗的研发，以促进国人甚至其他动物的健康。
台湾猕猴就在我们身边无须远求，可以充分掌握资源永续性。发展台湾猕猴为实验动物，不但可以增进国人的健康与医疗品质，另一方面也可以扶植生物科技，对於疫苗、新药或各种技术的开发会有很大的帮助。台湾适值生物科技产业的起步阶段，而我们的研究团队也刚完成台湾猕猴的基因体定序，直接提供了相关研究所需的遗传序列资讯。加上原产国都禁止出口猕猴，现在应该是考虑开放台湾猕猴做为实验动物的适当时机。

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